新冠疫苗：「廣譜通用」是終極追求「抗變異」是中期目標 – BBC

希內和他的同事面臨的是一個長期以來科學家無法戰勝的挑戰：開發一種「萬能」疫苗，不僅可以預防一種冠狀病毒，還能預防多種病毒株、病毒種類、甚至整個病毒家族。

在病毒學史上，類似的壯舉從未取得成功；針對流感病毒的廣譜疫苗研發經過 20 多年努力，結果乏善可陳。有人甚至將這個目標的雄心壯志和它的範圍之廣、難度之大與1940年代盡人皆知的曼哈頓計劃相提並論——那個計劃突破了當時物理學的界限，催生了世界上第一顆原子彈。

研發資金以前所未聞的速度湧向這個目標。CEPI已經為這個領域的研究擬定了約 2 億美元（1.69億英鎊/ 1.93億歐元）的初步撥款預算，NIH跟進投入了3600萬美元（3000萬英鎊/ 3500萬歐元）。莫德納（Moderna）研發的新冠疫苗是全球首批獲准使用的幾款疫苗之一，現在一鼓作氣加入這場戰役 —— 宣佈了計劃研發一款對所有四種可導致普通感冒的冠狀病毒有免疫效力的疫苗。

希內比任何人都更清楚前方的道路。過去幾年裏，他曾試圖開發一種適用於不同病毒性出血熱的單價疫苗，包括預防埃博拉病毒、馬爾堡病毒和拉沙熱。

「我們正在沿用類似的方法，」 他說。「歸根結底一切都跟結構生物學、遺傳關係、病毒的變化與不變相關。」

科學家們一致同意，一種真正通用的廣譜疫苗，應該能夠預防未來可能出現的各種冠狀病毒，而它的出現，將從根本上改變涉及人類醫療保健的一切，在經過最近 20 年中先後出現的薩斯（SARS）、摩斯（Mers）和新冠（SARS-CoV-2）疫情爆發造成的破壞之後，這一點尤其明顯。

「通用冠狀病毒疫苗將代表著一個巨大的進步，」人類疫苗項目（HVP）總裁兼首席執行官韋恩·科夫（Wayne Koff）說。「我預計，實現這個目標需要重量級協調努力，而進展可能是漸進的。」

不過，即便這將成為通用冠狀病毒疫苗研發的巔峰，是否真的能夠實現仍有待觀察。有人認為，科學家們在考慮如何擴大現有疫苗的效力範圍之前，確立並達到不同的中期目標更切合現實。

因此，邁向可能問世的通用冠狀病毒疫苗的第一步，可能是開發出所謂的「抗變異」疫苗，能夠適用於所有當前和未來的SARS-CoV-2毒株（包括它們的變異株和亞型變異株）的免疫，並推動終結大流行疫情造成的最壞影響。

隨著令人關注的病毒變異體不斷出現，導致發病病例和住院人數多次出現激增，從2020年9月變異株阿爾法（Alpha）出現開始，到德爾塔（Delta）、奧密克戎（Omicron），現在是奧密克戎亞型株BA.4和BA.5，對這種「廣譜」通用疫苗的需求高漲。

「抗變異疫苗可以減緩新冠傳播，而阻止這種傳播是我們終結大流行的唯一途徑，」 ImmunityBio 公司首席執行官黃馨祥（Patrick Soon-Shiong）說。這家生物科技公司是美國政府資助的六個致力於抗變異疫苗研發挑戰的科研團體和公司之一。

為了實現這個目標，科學家們正在嘗試萬花筒般的各種疫苗技術，從所謂的腺病毒修飾、無害病毒，到鐵蛋白納米顆粒和自擴增核糖核酸（RNA）—— 其工作原理與信使核糖核酸（mRNA）類似，唯一不同的是它可以在身體細胞內複製自己，這意味著需要的疫苗劑量更小。

「擁有多個平台很有助益，」 科夫說，「例如，mRNA平台提供速度，而其他平台可能具有更便於全球運輸或延長免疫力持久性等額外優點。」

無論試驗的是哪種技術，一般思路大同小異，無論攜帶媒介是納米顆粒還是腺病毒，每種疫苗都含有各種不同的SARS-CoV-2病毒刺突蛋白片段（病毒利用這些片段與人類細胞結合以獲得侵入途徑）和核衣殼蛋白（儲存其遺傳物質）。

一些疫苗製造商正在設法加入盡可能多的碎片，以期增加疫苗具有更廣泛免疫反應的機率，而另一些則專注於病毒的特定部分，這些部分似乎在迄今為止出現的每種毒株中都得到了保存。杜克大學的病毒學家把攻關焦點放在刺突蛋白的一個特定部分，受體結合域（RBD），因為同一冠狀病毒的不同變異體在RBD部分的差異似乎相對較小。

「我們設計的疫苗將免疫系統集中在病毒的易受攻擊部位，即受體結合域，」 杜克人類疫苗研究所研究主任凱文·桑德斯（Kevin Saunders）說。「RBD氨基酸序列在屬於同一β冠狀病毒組的病毒之間是相似的。」

與第一代初始新冠疫苗研發相比，更新疫苗的挑戰更艱巨，複雜性加劇，進展也將較慢。正在開發的抗變異疫苗都沒有越過 I 期臨牀試驗（首次人體測試），但初步數據似乎很有希望。

2022年早些時候，Gritstone Bio 公司宣佈，他們研發的抗變異候選藥物可以訓練免疫系統識別廣泛的病毒蛋白；在2021年6月，ImmunityBio 公司透露，他們的疫苗引發了針對Sars-CoV-2的α，β和γ變異株的免疫反應。

「我們的疫苗產生了記憶B細胞，釋放出大量針對病毒的抗體，但也釋放了殺死受感染細胞的T細胞，」 黃馨祥說，「它截斷了病毒的路徑，在鼻子和肺部不再能檢測到病毒蹤跡。」

到目前為止，最令人振奮的發現來自沃爾特·里德陸軍研究所（Walter Reed Army Institute of Research），他們的疫苗在非人類靈長類動物中進行測試時顯示出對一系列新冠病毒變異株以及原始薩斯病毒的免疫能力。預計 I 期臨牀試驗的數據觸手可及，計劃2022年晚些時候開戰更大規模的II期臨牀研究。

有些沒有加入新冠疫苗競賽的研究人員決定研究不同形式的泛冠狀病毒通用疫苗。

2021年初，美國馬薩諸塞州劍橋市的莫德納公司科學家們開始將注意力轉向深入了解SARS-CoV-2如何持續進化，同時開始研究其他四種已知在人類中流行的冠狀病毒。

這四種病毒分別是 OC43，HKU1，229E和NL63，並非家喻戶曉，但我們大多數人會在生活中的某個時候不知不覺地與它們遭遇。成人普通感冒的30%左右歸咎於它們。雖然這些病毒的致死率遠不及SARS-CoV-2，但仍可能導致下呼吸道感染，在脆弱群體中引發肺炎。

莫德納公司負責傳染病的首席科學官安德里亞·卡菲（Andrea Carfi）心目中，合乎邏輯的下一步自然是研發一種相應的疫苗，這種疫苗可以通過識別蛋白質序列中的共性來提供免疫保護，幫助老年人和免疫功能低下的人免受這些病毒的侵害。

卡菲說：「我們注意到這些季節性呼吸道病毒導致了大量住院和死亡病例，尤其是在老年人群體。」

「沒有人喜歡感冒，感冒造成的不便和生產力損失也不可否認，不過，我們預計這種疫苗最重要的影響將在於保護弱勢群體避免病重到需住院治療。」

這個目標極為雄心勃勃，它試圖針對一組不同的冠狀病毒提供疫苗，但還有更高更遠的，那是其他一些科學家正在設定的標凖，不是針對現有病毒的疫苗，而是在開始為迎接下一次疾病大流行做凖備。

加州理工學院（California Institute of Technology）生物學和生物工程學教授帕梅拉·比約克曼（Pamela Bjorkman）正在領導一個項目，開發一種對所有沙貝冠狀病毒（sarbecoronavirus，嚴重急性呼吸系統綜合症相關冠狀病毒）都有免疫效力的疫苗，這類病毒包括薩斯（SARS）、摩斯（Mers）、新冠（Sars-CoV-2）以及動物體內其他未知的病毒。

希內團隊的目標是一個更大的病毒集群 —— 整個β冠狀病毒組，那是包括沙貝冠狀病毒亞組在內的四大冠狀病毒組之一。

雖然泛β冠狀病毒疫苗離「全能」的通用冠狀病毒疫苗仍有相當距離，至少它的目標範圍不包括其他三組冠狀病毒（α，delta和γ），但仍不失為一個令人震驚的挑戰性目標。據信有數千種尚未被發現的β冠狀病毒寄宿在400多種不同的蝙蝠物種中，這個數據足以說明希內團隊這項任務的規模之宏大。

「泛β冠狀病毒疫苗雄心勃勃，」 卡菲說，「主要挑戰包括β冠狀病毒本身的多樣性，以及建立一個強大監測網絡的難度。病毒已經一再證明，它能夠發現並利用你的策略漏洞。」

希內認為，目前許多疫苗開發策略本質上仍較原始、簡陋，因此受到限制。他在做新的嘗試，不是設法將盡可能多的病毒片段組合成疫苗，由此激發更廣泛的免疫力，而是努力推動更複雜的計算機建模。

他的 DIOSynVax 團隊現在採用最新的機器學習算法來探測多種病毒株和病毒家族中β冠狀病毒的結構及演變，希望由此確定迄今為止一直忽略的疫苗靶點，這個靶點是所有病毒賴以存活的根本。

「這需要大量深度思考，」 希內說，「不能採取膚淺的方法。我們把目光放在刺突蛋白以外的地方，因為它是這些病毒中變異性最強的蛋白質之一，所以（圍繞刺突蛋白開發的疫苗）永遠在試圖擊中一個移動的目標。相反，我們專注的是對結構完整性和病毒的生存能力非常重要的蛋白質，改變這些蛋白質就像改變你的DNA一樣。」

過去一年裏，一系列研究取得可喜結果，令人鼓舞，顯示廣譜冠狀病毒疫苗是可能並可行的。2021年秋天，杜克-新加坡國立大學醫學院傳染病學教授、著名病毒學家王林發發現，接受過輝瑞-BioNTech 新冠疫苗的薩斯倖存者血液中含有抗體，能夠保護他們免受薩斯（SARS）、新冠（Sars-CoV-2）的α、Beta和Delta 變異株，以及蝙蝠和穿山甲中其他五種冠狀病毒的侵害。

自那以後，馬薩諸塞州的生物技術公司 Adagio Therapeutics的一個科研團隊研究了薩斯患者體內被稱為記憶B細胞的長效免疫細胞，並確定了對多種β冠狀病毒有效的中和抗體。

美國國立衛生研究院（NIH）病毒發病機制和進化高級研究員傑弗里·陶本伯格（Jeffrey Taubenberger）認為，雖然一種完全通用的冠狀病毒疫苗可能遙不可及，但這些研究表明，沙貝冠狀病毒或β冠狀病毒疫苗也許確實是可行的。

「冠狀病毒非常多樣化，分為幾個大屬，」 陶本伯格說，「在短期內，批量生產能夠對所有冠狀病毒提供保護作用的廣泛保護性疫苗將非常困難，但廣泛保護性β冠狀病毒疫苗則是一個更現實、更實際的目標。」

對於希望開發泛冠狀病毒疫苗的商家來說，最大的問題是他們是否能夠在泛流感疫苗失敗的地方取得成功。NIH的國家過敏和傳染病研究所單位的年度預算約為2.2億美元（1.8億英鎊/ 2.12億歐元），用於通用流感疫苗研究，但過去幾十年的努力進展微乎其微。不過，令人感到有希望的是，冠狀病毒方面的挑戰可能不那麼複雜，因為一般來說，它們不那麼容易發生突變。

「儘管我們正在遭受SARS-CoV-2變異株的折磨，但冠狀病毒的突變傾向不如流感病毒，」 比約克曼說，「事實上，全世界有這麼多人曾經或正在感染SARS-CoV-2，這就為這種病毒提供了一個巨大的突變競爭環境，儘管它的突變率本質上並不是很高。」

同時，一些用於來檢查尚未傳播給人類的冠狀病毒疫苗免疫能力的新奇技術的開發也推動了廣譜疫苗研發努力。

VBI疫苗公司正在開發一種針對Covid-19 近親的泛沙貝冠狀病毒疫苗。他們的方法類似於比約克曼實驗室的方法，從公開可用的數據庫中獲取蝙蝠和穿山甲中發現的各種冠狀病毒的基因序列，並將其插入病毒假模標本中；這是一種經過基因改變的病毒，因此無法複製，對人無害，但科學家可以在試管中針對這些新型病原體測試疫苗。

到目前為止，VBI的疫苗已經引起了對新冠病毒多種變異株，包括德爾塔（Delta）、貝塔（Beta）、奧密克戎（Omicron）和蘭姆達（Lambda），以及RaTG13的強烈中和反應。RaTG13是一種與新冠病毒密切相關的冠狀病毒，但目前僅在蝙蝠中發現。

科學家們希望，第一批抗變異的Covid-19疫苗到2024年將可問世，從而會引發一波能夠提供更廣泛免疫保護的冠狀病毒疫苗湧現。對於許多人來說，這堪比現代醫療保健領域一些最重要的突破。

桑德斯說：「開發有效的泛冠狀病毒疫苗將是開創性的，因為它們將具有全球適用性和實用性，並且需要獨創性和不懈的毅力。

「冠狀病毒已經多次導致、並可能再次引起致命的疫情爆發。擁有一種能夠在未來爆發疫情時預防死亡的疫苗，將成為全球衛生領域的一項巨大成就。」